[Background knowledge] 알츠하이머란?

강원대병원의 제안으로 AD 관련 논문을 분석하기에 앞서, 의료 관련 더욱이 알츠하이머 관련 domain knowledge가 전무하기 때문에,

오늘은 간단히 AD와 AD의 주요인자에 대해서 정리하고 논문 분석을 시작하려 한다.

알츠하이머(Alzheimer’s Disease 이하 AD라고 한다)란,
기억력의 점진적인 퇴행을 가져오는 뇌의 이상에 서 오는 병이다.

또한 알츠하이머는 일상생활에 곤란을 겪을 정 도의 심각한 (사고,기억,추론) 지적 기능의 상실을 가져오는

치매(dementia) 증에 이르게 된다.

사실 알츠하이머라고 하면 처음 접했던 기억이 어릴 때, '투명인간 최장수'라는 드라마를 보면서,

어떤 병보다도 본인과 가족들에게 잔인한 질병이 아닌가 하는 생각이 들었던 기억이 있다.

무튼, 이런 무서운 병이 왜 생기는지 한번 알아보자.

- 알츠하이머병에 결정적으로 관여하는 36~43개의 아미노산 펩타이드

펩타이드라는 것이 '사슬'이라는 의미인데, 결국 아미노산으로 이루어진 사슬, 덩어리 정도로 이해할 수 있지 않을까 싶다.
AD가 진행됨에 따라 Aβ가 축적되어 아밀로이드 플라그가 형성되고, 이것이 뇌의 신경세포 퇴행과 직접적인 관련이 있는 것으로 지금까지 연구되었다.
다만, 지금까지 Aβ와 AD의 관계를 기반으로 진행된 대규모 임상시험이 잇따라 실패하면서, Aβ와 AD와의 관련성에 의문이 제기되고 있고, 최근 연구에서는 Aβ가 질병 유발인자 이기는 하지만 신경세포의 퇴행과 직접적인 관련이 적다는 연구도 발표되고 있다고 한다.

최근 연구에서는 AD의 주범이 뇌신경세포 표면에 침착된 베타 아밀로이드가 아니라 타우(tau) 단백질일 가능성이 높다는 연구가 있었다.
병리적인 타우-단백질의 엉킴(tangles)을 영상화(PET를 통해)하면 뇌가 위축될 위치를 1년 이상 앞서 예측 가능하다는 연구가 있었음.
최근 22년 4월 발표된 Nature Communications 논문(코넬 의대)에서 "변형 타우 → NF-kB경로 자극 → 소교세포 과잉 활성화 → 염증촉진 → 소교세포의 변형타우 포식 둔화 → 뉴련 손상 확산"과 같이 타우 단백질이 신경세포를 손상시키는 과정에 대해서 밝혀냄.

결국, Aβ는 AD 문제를 해결하지 못했고, 최근 주목받고 있는 tau단백질로 이제 연구의 흐름이 넘어가고 있지 않나 싶다.

A. 영상 바이오 마커의 종류와 특징

amyloid-PET(positron emission tomography) 뇌 영상 검사법
1. 치매 병리를 반영한 바이오마커인 베타 아밀로이드(Aβ)를 타깃으로 하는 뇌영상법이다.
2. 한계점
  1. Amyloid-PET는 인지기능이 정상인 노인에서도 아밀로이드 플라그(amyloid plaque)가 보일 수 있는 한계점이 있음
  2. 아밀로이드 플라그 주위에 존재하는 뇌신경들이 사멸하는 과정과 인지기능의 저하까지는 10-15년의 간극 기간 때문
FDG-PET 검사법
1. 포도당 유사체(F-18 FDG)를 이용해 뇌의 당대사 변화를 영상화하여 치매 진단에 이용하는 방법.
2. 손상된 신경세포는 포도당 대사 기능이 저하되기 때문에 정상인에 비해 치매환자의 뇌에서 포도당대사 정도가 떨어지는 것을 이용한 방법이다.
tau 검사법
1. 최근에는 치매 병리의 또 다른 바이오마커인 타우(tau) 단백질을 타깃으로 이미징 하여 진단에 활용하고자 tau-PET도 개발 중에 있으나 임상에 적용되기에는 보다 많은 연구가 진행되어야 할 것

A. 측정 원리

치매환자 뇌에서 신경퇴화가 진행됨에 따라 베타 아밀로이드(Aβ) 축적으로 아밀로이드 플라그(amyloid plaque)가 형성되지만 한편 뇌척수액(Cerebrospinal fluid, CSF)에서는 베타 아밀로이드 농도 감소가 관찰
또 다른 병변인 신경섬유다발(Neurofibrillary tangle, NFT)과 관련 있는 타우(tau) 단백질은 치매환자의 뇌척수액에서 전체 타우 단백질과 과인산화된 타우단백질 모두 농도가 증가되는 것으로 보고됨
이는 치매환자에서 뇌신경세포 사멸에 따라 세포 밖으로 흘러나온 타우 단백질이 뇌척수액에서 증가하기 때문인 것으로 보고 있다.

B. 검사법

C. 한계점

뇌척수액(CSF)을 이용한 치매진단은 환자 척추를 천공하는 요추천자(lumbar puncture)를 통해 뇌척수액을 얻어야 하는 침습적인(invasive) 방법이라 환자나 보호자에게 거부감을 주는 문제점

A. 특징

가족력이 있는 치매환자(familial AD) 혈액에서 베타 아밀로이드(Aβ) 농도가 증가
혈액(plasma, serum)에서 베타아밀로이드 농도를 측정하는 진단법이 제안되었으나 여러 연구결과 치매 조기진단에 사용하기에는 재현성(reproducibility)이나 특이성(specificity)에 문제가 있는 것으로 판단
치매환자 뇌에서는 미세 교세포(microglia)가 활성화되고 염증성 사이토카인(cytokine) 분비 증가로 신경세포 사멸이 유도된다고 한다.
이러한 치매 병리에 기반하여 치매환자 혈장에 존재하는 18가지의 생물학적 지표(chemokines, cytokines, growth factors, binding proteins)가 정상에 비하여 치매 및 MCI 환자에서 차이를 보인다고 하였지만 재현실험에서는 실패하였다
최근, MCI나 치매로 발병되기 전 단계에 있는 노인(〉70세)의 혈청에서 10종의 인지질(phospholipids) 양이 90% 정확도를 보이며 감소한다는 것을 대사체(metabolomics) 분석을 통하여 발견
본 연구자들은 인지질 10종 중에서 재검증 연구를 통하여 보다 현저한 차이를 보이는 인지질을 선정하고 ApoE 유전자 타입 등과 조합하여 임상진단에 이용한다면 실제 진단에서 이용 가능성을 제시한 상태임.

이번 포스팅에서는 알츠하이머라는 질병과 관련된 주요 인자, 측정방법에 대해서 정리해보았다.

다음에는 이번에 조사한 알츠하이머 관련 내용들을 참고,

ML을 활용해서 알츠하이머 연구에 유용한 insight를 얻은 연구들에 대해서 리뷰해보도록 하겠다.

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